Anasayfam Yap   |   Favorilerime Ekle   |   Künye   |   İletişim  
NF Derneği
  Ana Sayfa     |     Tarihçe     |     Amaç     |     Yönetim Kurulu     |     Üyelik     |     Tüzük
DUYURULAR : OLAĞAN GENEL KURUL TOPLANTISI ADRES DÜZELTMESİ
NF Kongre Flyer
Nf Hacettepe Üniversitesi
Children's Tumor Foundation
 
 
 
 

NF Derneği  >  MAKALELER

NF HAKKINDA
NF İSTATİSTİKLERİ
SAĞLIK ÇALIŞANLARI
GENETİK
BAĞIŞ
ÇALIŞMALARIMIZ
HABERLER
MAKALELER
NF AİLE TOPLANTILARI
NF MEDYA
Foto Galeri
Video Haberleri
 

MAKALELER

Kaynak: Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi  /  http://www.adutfdergi.org/text.php3?id=249

NÖROFİBROMATOZİS TİP 1 TANILI ÇOCUKLARIN KLİNİK KARAKTERİSTİK ÖZELLİKLERİ
Dilek GÜNEŞ(1), Emre ÇEÇEN(1), Ali Aykan ÖZGÜVEN(1), İlknur GÜMÜŞ(2), Ali TOKA(2), Mehmet Emin EROĞLU(2),
Sinem AKSOY(2), Mustafa Eray YAZAR(2)
(1) Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji Bilim Dalı, İZMİR, TÜRKİYE
(2) Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İZMİR, TÜRKİYE

Özet
AMAÇ: Nörofibromatozis Tip1 (NF–1) toplumda en sık karşılaşılan, klinik bulguları çocukluk çağında ortaya çıkmaya başlayan, zamanla ilerleyici seyir göstererek pek çok sistemi etkileyebilen otozomal dominant geçişli bir nörokutan sendromdur. Beniyn ve maliyn tümör gelişmesine yatkınlık yaratması ve NF–1 ilişkili komplikasyonlar nedeniyle, NF–1’ in çocukluk çağında erken tanısı ve klinik izlemi önemlidir. Bu çalışmada merkezimizde Ocak 1989-Haziran 2008 tarihleri arasında, NF–1 tanısıyla izlenen çocuk hastaların karakteristik özellikleri, nöroradyolojik bulguları ve tümör sıklığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Nörofibromatozis Tip1 tanı kriterlerini karşılayan 64 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelendi. Hastaların yaş, cinsiyet, NF–1 tanı kriterleri, manyetik rezonans görüntülemede (MRG) tanımlanmamış parlak objelerin (UBO: unidentified bright objects) görülme sıklığı, NF–1 ilişkili komplikasyonlar, gelişen tümörler değerlendirildi.
BULGULAR: Hastaların ortanca tanı yaşı 9.5 yaş (0.5 – 18), E:K oranı 1.2 bulundu. Tanı kriterlerinin sıklığı: sütlü kahve lekeleri %100, çillenme %62.5, nörofibrom veya pleksiform nörofibrom %47, Lisch nodülü %38, optik gliom %11, kemik lezyonu %11, birinci derece akrabalarda NF–1 tanısı %30 bulundu. Kraniyal MRG yapılan 38 hastadan 58%’inde UBO mevcuttu. En sık gelişen komplikasyonlar; kifoskolyoz (%19) ve konvülzyondu (%11). Hastaların %52’inde beniyn, %19’inde maliyn±beniyn tümörler gelişmişti.
SONUÇ: Nörofibromatozis Tip1’in fizik inceleme ile saptanabilen klinik tanısal kriterlerinin sıklığı, iyi bir fizik incelemenin önemini göstermektedir. Kraniyal MRG ile NF–1 tanılı çocuk hastalarda yüksek oranda UBO pozitifliği izlendiği görülmüştür. Bu bulgu, özellikle henüz klinik bulguları NF–1 kriterlerini karşılamayan küçük yaş grubunda nöroradyolojik bulguların ek bir kriter olarak araştırılmasının hastaların erken tanısını sağlayabileceğini düşündürmektedir. Erken tanı ile hem çocukta gelişebilecek problemlerin izlemi ve tedavisi, hem de ailelere genetik danışma verilmesi sağlanabilecektir. Beniyn ve maliyn tümörlere yatkınlık ve diğer NF–1 ilişkili komplikasyonların sıklığının yüksek olması, NF–1 tanılı çocukların multidisipliner izleminin önemini göstermiştir.

Giriş
Nörofibromatozis tip 1 (NF-1) otozomal dominant geçişli, klinik bulguları çocukluk çağında ortaya çıkmaya başlayan, ilerleyici seyir gösteren ve pek çok organ sistemini etkileyen bir nörokutan sedromdur1-3. Toplumdaki sıklığı 1/2500 olarak bildirilmektedir1,2. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüsü “the National Institutes of Health (NIH)” tarafından geliştirilen ve 1997’de tekrar gözden geçirilerek düzenlenen tanı kriterlerine dayanılarak klinik bulgularla NF-1 tanısı konmaktadır1,2. Klinik bulgular çoğu süt çocukluğu döneminde henüz mevcut olmadığından, yaş ilerledikçe geliştiğinden özellikle bu yaş grubunda NF-1 tanısının konması güçlük yaratmaktadır4. Günümüzde manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yöntemlerinin gelişmesiyle NF-1 tanılı çocuk hastalarda, intrakraniyal “tanımlanmamış parlak objeler” (UBO: unidentified bright object) oldukça sık karşılaşılan bir bulgu olarak izlenmektedir5-7. Bunun sonucunda son yıllarda UBO’ ların NF-1 için bir tanı kriteri olarak kullanılması konusu tartışılmaktadır8-12.
Çocukluk çağında NF-1 tanısı alan hastaların izlemi çeşitli nedenlerle önem taşımaktadır. Nörofibromatozis tip 1; gerek beniyn ve maliyn tümör gelişimine yatkınlık yaratması gerekse tümörlerle ilişkili gelişebilecek komplikasyonların tedavisi nedeniyle izlem gerektirir1. Bir diğer neden NF-1’ in çocukluk çağında büyüme ve gelişmeyi, nörolojik gelişimi olumsuz etkileyebilmesi, öğrenme güçlüklerine neden olabilmesidir13,14.
Bu çalışmada merkezimizde NF-1 tanısıyla takip ve tedavi edilen 64 çocuk hastanın karakteristik özellikleri, nöroradyolojik bulgular ve gelişen tümörlerin sıklığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot
Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Çocuk Onkoloji Bilim Dalı’na Ocak 1989 - Haziran 2008 tarihleri arasında başvuran beniyn tümör ve/veya premaliyn hastalık nedeniyle izleme alınan hastaların dosyaları NF-1 tanısı açısından incelendi. Nörofibromatozis tip 1 tanısı için aşağıda sayılan “NIH” tanı kriterlerinden iki veya daha fazlasının hastalarda pozitif olması koşuldu (1,2).
1. Sütlü kahve lekeleri (SKL)
a. Puberte öncesinde ≥ 0.5cm çapta ve ≥6 sayıda
b. Puberte sonrasında ≥ 1.5cm çapta ve ≥6 sayıda
2. Çillenme (aksiler ve/veya inguinal)
3. Nörofibrom (sayısı ≥2 olmalı) veya pleksiform nörofibrom (sayısı ≥1 olmalı)
4. Lisch nodülleri
5. Optik gliom
6. Kemik lezyonları (sfenoid kemik displazisi, uzun kemik korteksinde incelme)
7. Birinci derece akrabada NF-1 tanısı
Nörobibromatozis tip 1 için “NIH” tanı kriterlerini karşılayan 64 çocuk hastanın dosyaları değerlendirmeye alındı. Yapılan retrospektif incelemede hastaların yaş ve cinsiyetleri, pozitif olan NF–1 tanı kriterleri, aile öyküsü, yapılan radyolojik değerlendirmeler ve MRG ile UBO saptanma sıklığı, NF-1 tanısına bağlı organ ve fonksiyon kayıpları, hastalarda gelişen beniyn ve maliyn tümörlerin sıklığı değerlendirildi.
Veriler SPSS 11.0 istatistik programı ile analiz edildi. Demografik veriler için tanımlayıcı istatistik yapıldı.

Bulgular
Merkezimizde NF-1 tanısıyla izlenen 64 çocuk hastanın ortanca tanı yaşı 9.5 yaş (0.5-18) ve E:K oranı 1.2 bulundu. Hastaların karakteristik özellikleri ve pozitif olan tanı kriterleri tablo 1’ de verilmiştir.
 

Tablo 1: Nörofibromatozis tip 1 tanısı alan çocuk hastaların karakteristik özellikleri
Hastalarda en sık karşılaşılan klinik bulguların SKL (%100) ve çillenme (%62.5) olduğu görüldü. Nörofibrom açısından değerlendirildiğinde bir adet NFR olan dokuz (%14) çocuk vardı; bunların yedisi ≥2 NFR ve/veya PNFR varlığı kriterini karşılamıyorken, ikisinde ek olarak bulunan PNFR bu kriteri karşılıyordu. Nörofibrom ve/veya PNFR’ u olan 37 hastanın ortanca yaşı 11 yaş (1–17) bulundu. Pleksiform nörofibromu olan 19 hastanın ortanca yaşı 12 yaş (1–17) ve ortanca izlem süreleri 26 ay (1 ay–13 yıl) idi. Bu 19 hastada PNFR’da maliyn transformasyon düşündürecek ağrı, hızlı büyüme olmadığı görüldü. Sütlü kahve lekeleri ve pleksiform nörofibrom örnekleri Resim 1’ de gösterilmiştir.
 

Resim 1&2: (1a, 1b) (1c) (2) 17 yaşında kız, gövdede 1.5 cm sütlü kahve lekeleri sol omuzda pleksiform nörofibrom. 16 yaşında kız, sol taraflı torakal paravertebral yerleşimli, kifoskolyoza neden olmuş üzerinde operasyon skarları ve pigmentasyon artışı olan pleksiform nörofibrom ve çevresinde sütlü kahve lekeleri
Kemik lezyonu olan yedi hastadan beşinde uzun kemik lezyonu, birinde sphenoid displazi ve birinde de uzun kemik lezyonu ve sphenoid kemik displazisi saptandı. Lisch nodülü açısından göz incelemesi yapılan 42 hastanın ortanca incelenme zamanı 11 yaş (1–11); izlemde Lisch nodülü saptanan 16 hastanın bu sıradaki ortanca yaşları 15 yaş (1–25) bulundu.
Kraniyal/orbital bilgisayarlı tomografi (BT) ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile radyolojik inceleme 45 (%70) hastada yapılmış, sekiz hastada optik gliom saptanmıştı. Radyolojik değerlendirme yapılmamış 22 hastanın fizik inceleme bulguları optik gliom açısından anlamlı değildi. Hastaların kraniyal radyolojik incelemesi 31’inde MRG, 7’ sinde MRG ve CT, 7’sinde CT, ile yapılmış; ayrıca 10 hastada spinal MRG yapılmıştı. Kraniyal MRG incelemesi yapılmış 38 hastadan 22’sinde (58%) UBO bulunduğu saptanmıştı. İki yaşından küçük beş çocuğun %60’ında, 3–13 yaşındaki 33 çocuğun %59’unda, >14 yaş altı çocuğun %50’inde UBO tespit edilmişti.
Hastalarda NF-1 ilişkili gelişen komplikasyonlar tablo 2’ de gösterilmiştir. En sık izlenen komplikasyonların kifoskolyoz (%19) ve konvülzyon (%11) olduğu görülmüştür. Kifoskolyoz paravertebral yerleşimli PNFR’lar nedeniyle gelişmiştir. Spinal kanala uzanım ± kord/sinir basısı üç hastada PNFR, bir hastada maliyn periferik sinir kılıf tümörü (MPSKT) nedeniyle gelişmiş ve cerrahi gerektirmiştir. Ayrıca yine paravertebral PNFR’ larla ilişkili olarak iki hastada trakea ± ösefagus basısı ve bir hastada üriner sistem basısı nedeniyle cerrahi müdahale gerekmiştir. Görme kaybı optik glioma, ataksi serebellar astrositoma, proptozis orbital nörofibromlara bağlı olarak gelişmiştir.
 

Tablo 2: Nörofibromatozis tip 1 tanılı çocuklarda gelişen komplikasyonlar
Nörofibromatozis tip 1 tanılı 64 hastada gelişen beniyn ve maliyn tümörler tablo 3’ de gösterilmiştir. Hastaların %52’sinde beniyn, %19’unda maliyn ± beniyn tümörler gelişmiştir. En sık gelişen beniyn tümörler NFR (%47) ve PNFR (%30) olarak bulunmuştur.
 

Tablo 3: Nörofibromatozis tip 1 tanılı çocuk hastalarda gelişen maliyn ve beniyn tümörler

Tartışma
Nörofibromatozis tip 1 (NF-1) toplumda sık karşılaşılması, klinik bulgularının çocukluk çağında ortaya çıkması, ilerleyici seyir göstermesi, pek çok organ sistemini etkilemesi ve kanser yatkınlığı yaratması nedenleriyle çocukluk çağı için önemli bir nörokutan sendromdur1. Bu çalışmada klinik özelliklerin sıklığı önceki raporlarla benzer bulunmuştur1,4,8,9,15. İki kriter varlığıyla tanı alan hastaların %50’sinin beş yaşından küçük olması ve ≥4 kriter varlığıyla tanı alan hastaların %75’nin 10 yaşından büyük olması hastalığın ilerleyici seyri, yaş ile yeni klinik bulguların eklenmesiyle uyumlu bulunmuştur. Başvuruda hastaların tümünde SKL’ leri, %62.4’ ünde çillenme ve %47’sinde ≥2 NFR ve/veya PNFR bulunması, sıklıkla fizik incelemede kolay tanımlanabilecek klinik bulgularla başvurduğunu göstermiştir. Serimizdeki NFR ve/veya PNFR sıklığı, ülkemizden yayınlanan 44 hastalık bir diğer seride bildirilen oranın beş katı kadar yüksektir16.
Bu seride diğer tanı kriterlerini sağlayan olgularda, klinik bulgusu olmadıkça NF–1 ilişkili kemik lezyonlarına yönelik rutin radyolojik inceleme yapılmamıştır. Buna karşın NF–1 için ayırt ettirici olan kemik lezyonları bu hastaların %11’ inde izlenmiştir. Nörofibromatozis Tip 1 tanılı çocuklarda karakteristik kemik lezyonlarının sıklığı %14, sfenoid kemik displazisi %2.5 oranında bildirilmiştir4,8,9. Kraniyal radyolojik görüntüleme (MRI ve/veya BT) yapılmış olan 45 hastadan sadece iki hastada (%3) sphenoid kemik displazisi saptanmıştır.
Lisch nodülleri biyomikroskop ile yapılan göz muayenesinde tanımlanabilmektedir. Lisch nodüllerinin %70’den fazla hastada 10 yaş ve sonrasında tespit edildiği, küçük yaşlarda saptanma oranının çok düşük olduğu bilinmektedir1,3,4. Çalışmamızda 13 hastamızda ≥9 yaşta, iki hastada 4 yaşta ve bir hastada bir yaşta yapılan incelemelerde Lisch nodülü saptanmıştır. Serimizde Lisch nodüllerinin ortanca tespit edilme yaşının 15 yaş olması bu bulgunun ilerleyen yaşlarda ortaya çıkmasıyla uyumludur1,3,4. Bu koşullarda dokuz yaş ve üzerinde başvuran çocukların Lisch nodülleri varlığı açısından değerlendirilmesi; küçük çocuklarda ise ancak kriterler karşılanmıyorsa bu değerlendirmenin yapılması önerilebilir. Çünkü Lisch nodülleri küçük yaşlarda nadiren gelişen, görmeyi olumsuz etkilemeyen bir bulgudur1,3,4.
Serimizde birinci derece akrabalarda NF-1 tanısının pozitifliği %30 bulunmuş, ve %8 oranında hastanın SKL’ne ek olarak aile öyküsü pozitifliğiyle tanı aldığı görülmüştür. Süt çocukluğu döneminde klinik bulguların çoğunun henüz mevcut olmaması ve yaş ilerledikçe ortaya çıkması küçük yaş grubundaki sporadik olgularda NF-1 tanısının konması güçlük yaratmaktadır4. Çalışmamızda sekiz hasta başvuruda iki yaşından küçük olup ikisi SKL’ lerine ek olarak pozitif aile öyküsüyle tanı almıştı. DeBella ve ark.4 NF-1 tanılı, 21 yaşından küçük 1893 hastayı değerlendirdikleri çalışmalarında bir yaşından küçük olan çocukların %30’unda sadece tek NF-1 klinik bulgusunun olduğunu ve bu çocukların ancak birinci derece akrabalarında NF-1 tanısının bulunmasıyla NF-1 tanısı alabildiklerini bildirmiş ve sadece SKL kriterini karşılayan küçük çocukların NF-1 açısından izlemini önermişlerdir.
Çalışmamızda MRG yapılan hastaların %58’inde UBO tespit edilmiştir, ki bu oran tanı kriterleri içinde üçüncü sıklıkta izlediğimiz NFR ± PNFR bulgusunun oranından (%47) daha yüksektir. Daha önce merkezimizde NF–1 hastalarında yapılan bir başka çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir15. Nöroradyolojik incelemelerde UBO’ ların NF-1 tanılı çocuk hastalarda %43–95 oranında izlendiği bildirilmektedir5,11. Erken çocukluk döneminde NF-1 zemininde sık karşılaşılan nöroradyolojik bulguların ek bir tanı kriteri olarak kullanımının hastaların erken tanı almasını sağlayabileceği öne sürülmektedir8-12. Çalışmamız NF-1 tanı kriterlerini karşılayan hasta dosyaları retrospektif incelenerek yapılmış olup iki yaşından küçük hastalarımızın beşinde kraniyal MRG yapılmış ve üçünde UBO tespit edilmiş olması hasta sayımızın azlığı nedeniyle UBO’ ların süt çocukluğu döneminde tanı kriteri içine alınması konusunda net bir yorum yapmamızı engellemektedir. Ancak serimizdeki UBO pozitifliğinin yüksek oranı bu bulgunun tanı kriterleri içinde yer alabilirliğini destekler niteliktedir.
Bir çalışmada MRG ile saptanan UBO’ ların NF-1 için duyarlılığı % 97, özgüllüğü %79 bulunmuştur11. Özellikle küçük yaş grubunda NF-1 ilişkili UBO’ ların serebellum, beyin sapı, bazal ganglion, talamus yerleşimli oldukları bildirilmiştir7,9,11. Ancak MRG’nin hem pahallı bir inceleme yöntemi olması, hem de küçük çocukların MRG sırasında anestezi almalarının gerekliliği ve beraberinde çocuğun, ailenin yaşayacağı anksiyete dezavantajdır12.
Önceki raporlarda UBO’ların adölesan yaş grubunda küçük çocuklara göre daha az sıklıkta saptandığı ve bu bulgunun adölesan çağda UBO’ ların kendiliğinden gerilediğine işaret ettiği bildirilmiştir12,17. Bizim serimizde çoğunluğu 3–13 yaş grubunun oluşturması, süt çocuğu ve adölesan yaş grubu hastalarımızın sayısının azlığı, yaş gruplarına göre UBO sıklığı açısından bir yorum yapmamızı engellemektedir. Ancak >14 yaş çocuklarda UBO sıklığı göreceli olarak diğer yaş gruplarından düşük bulunmuştur.
Hastalarımızda izlenen maliyn tümörler optik gliom, SSS tümörleri, MPSKT, rabdomiyosarkomdur. Nörofibromatozis tip 1 zemininde gelişebilecek maliyn tümörlerin optik gliom, diğer glial SSS tümörleri, MPSKT, sarkomlar, myeloid lösemi, myelodisplazi ve myeloproliferatif bozukluklar olduğu bilinmektedir1,3,18-20. Üç hastamızda çocukluk çağının en sık karşılaşılan beniyn vasküler tümörü olan hemanjiomlar izlenmiş, bunun altta yatan NF- 1 tanısından bağımsız geliştiği düşünüldüyse de NF-1 ile hemanjiom birlikteliği daha önce bildirilmiştir21.
Gerek beniyn gerekse maliyn tümörlerin sıklığı ve ilişkili komplikasyonlar NF-1 tanılı çocuk hastaların izlem gerekliliğinin önemini işaret etmektedir. Hastalarımızda NF-1 zemininde %58 oranında komplikasyon gelişmiştir. Bu komplikasyonlar ya NFR, PNFR’ ların çevre dokulara uzanması ve fonksiyon kayıpları yaratmasına ya da maliyn tümörlere bağlı olarak gelişmiştir. Burada sadece bir hastada zeka geriliği olduğu tespit edilmiştir. Ancak bu seride hastaların rutin nörogelişimsel testleri yapılmadığı için gerçek oranı yansıtmayabilir. Bir hastada antidepresan tedavi gerektiren major depresyon gelişmiştir. Çocuk hastalarda NF-1 zemininde gelişen komplikasyonlar ve tümörler bu tanıyı alan çocukların multidisipliner yaklaşım ile takip edilmelerinin önemine işaret etmektedir.


Yorum
Nörofibromatozis Tip 1; klinik bulguları çocukluk çağında ortaya çıkmaya başlayan ve klinik kriterlerle tanı konabilen bir nörokutan sendromdur. Bu hasta serisinde de olduğu gibi, fizik inceleme ile saptanabilen tanısal kriterlerinin sıklığı, tanıda iyi bir fizik incelemenin önemini göstermektedir. Günümüzde görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler, NF-1’ in nöroradyolojik bulgularının tanımlanmasını sağlamış ve bu çalışmada da NF-1 hastalarında yüksek oranda UBO pozitifliği olduğu gösterilmiştir. Özellikle henüz klinik bulguları NF-1 kriterlerini karşılamayan küçük yaş grubunda UBO varlığının ek bir kriter olarak araştırılmasının hastaların erken tanısını sağlayabileceği düşündürmektedir. Erken tanı ile hem çocukta gelişebilecek problemlerin izlemi ve tedavisi, hem ailelere genetik danışma verilmesi sağlanabilecektir. Beniyn ve maliyn tümörlere yatkınlık ve diğer NF-1 ilişkili komplikasyonların sıklığının yüksek olması, NF-1 tanılı çocukların izleminin önemini göstermiştir.
 

Nörofibromatozis Tip-1 Nörofibromatozis Tip-1
NF-1 oluşumu, nedeni, teşhisi, etkileri, tedavisi

NF Derneği | İletişim | Künye

Bu sayfadaki bilgiler, NF Avrupa bilimsel tavsiye kurulunun ve nf de uzmanlaşmış diğer farklı üyelerin yayınlaşmış klinik uzmanlık ve kanıtları temel alınmıştır. Bu çok komplike hastalığa bir giriş olarak anlam taşır. Lütfen daha ileri bilgi için doktorlarımızla iletişim kurunuz.

Alan Adı | Kampanyalar